Risiko Aritmia dalam Penggunaan Hidroksiklorokuin dan Azitromisin pada Tatalaksana COVID-19

15 May 2020

Darurat COVID-19, agen antibiotik dan anti-malaria jadi pilihan utama. Tingginya risiko aritmia keduanya dorong PERKI mengeluarkan pedoman khusus pemantauan efek samping obat.

Penyebaran COVID-19 begitu cepat dan mematikan. Meski memiliki angka kematian keseluruhan yang rendah, pertambahan jumlah pasien dengan komplikasi sangatlah besar dan berujung pada angka mortalitas yang sangat tinggi. Dilaporkan angka kematian dapat mencapai 40 – 65 % pada kelompok pasien yang menggunakan ventilasi mekanik.1 Angka tersebut jauh lebih tinggi dibandingkan angka kematian acute respiratory distress syndrome (ARDS) akibat penyakit lainnya. 

Telah banyak penelitian terapeutik yang dilakukan untuk mengurangi viral load dan tingkat keparahan COVID-19, meski baru terbatas pada studi in vitro atau uji klinis berskala kecil. Penelitian in-vitro­ menunjukkan bahwa klorokuin dan hidroksiklorokuin dapat menghambat transmisi SARS-CoV-2 melalui alkalinisasi fagolisosom intraseluler yang kemudian mencegah fusi virion, uncoating, dan penyebaran virus.2-4

Temuan tersebut juga didukung oleh uji klinis dari Tiongkok yang menunjukan bahwa klorokuin berhubungan dengan berkurangnya demam, perbaikan lesi pada CT scan, dan perlambatan progresi penyakit.5,6 Uji klinis di Prancis, juga menunjukkan  bahwa kombinasi hidroksiklorokuin dan azitromisin dapat mengurangi viral load pasien COVID-19.7,8 Bukti-bukti tersebut kemudian menjadi dasar bagi Food and Drug Administration) (FDA) untuk mengeluarkan izin darurat agar hidroksiklorokuin-azitromisin bisa diuji coba pada pasien COVID-19 di Amerika Serikat.

Namun ditengah manisnya harapan yang ditawarkan oleh hidroksiklorokuin dan azitromisin. Dua studi observasional dari JAMA Cardiology menyatakan bahwa terapi kombinasi hidroksiklorokuin dan azitromisin berasosisasi dengan pemanjangan interval QT corrected (QTc) pada pasien COVID-19.9,10 Studi kohort pertama di Boston Hospital oleh Mercuro et al, yang melibatkan 90 subyek COVID-19 menyatakan bahwa 19% pasien yang mendapatkan hidroksiklorokuin mengalami pemanjangan QTc hingga ³ 500 ms dan begitu juga dengan 21% pasien yang diterapi dengan kombinasi hidroksiklorokuin dan azitromisin. Satu orang pasien sempat mengalami aritmia torsades de pointes.9 Studi kohort berikutnya yang dilakukan di Prancis oleh Bessiere et al, dengan mengikutsertakan 40 pasien COVID-19, memberikan hasil yang lebih mencengangkan, yakni 90% subyek yang mendapatkan hidroksiklorokuin mengalami pemanjangan interval QTc. Lebih dari 30% pasien yang menerima kombinasi kedua obat tersebut mengalami pemanjangan QTc hingga 500 ms atau lebih.10

Hidroksiklorokuin/klorokuin dan azitromisin merupakan obat yang menghambat kanal kalium hERG/Kv11.1 yang berperan dalam potensial aksi sehingga berpotensi memperpanjang QTc dan meningkatkan risiko terjadinya drug-induced torsades de pointes (DI-TdP) ataupun drug-induced sudden cardiac death (DI-SCD).

Penggunaannya dalam terapi COVID-19 saat ini masih kontroversial dan bersifat off-label, meski atas berbagai pertimbangan, banyak pusat layanan kesehatan masih menggunakan kedua obat ini sebagai bagian dari tatalaksana COVID-19, termasuk di Indonesia.

Terkait isu ini, Pengurus Pusat Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskular Indonesia (PERKI) mengeluarkan Pedoman Pemantauan QTc pada Pasien COVID-19 pada bulan April 2020 lalu. Anjuran pedoman tersebut antara lain (lihat Gambar 1):

1.       Melakukan EKG awal sebelum memulai terapi, dan EKG evaluasi secara berkala. EKG yang disarankan adalah EKG patch atau mobile dibandingkan EKG sadapan karena risiko penularan COVID-19

2.      Mengoreksi faktor yang memengaruhi panjang QTc, termasuk gangguan elektrolit (i.e Ca, Mg, K)

3.      Mempertimbangkan penghentian obat lain yang memperpanjang QTc

4.      Mempertimbangkan ulang manfaat pengobatan hidroksiklorokuin atau azitromisin dibandingkan dengan risiko DI-TdP dan DI-SCD apabila terdapat:

-          QTc >500 ms (QRS sempit)

-          QTc ³ 550 ms (QRS lebar)

-          Peningkatan QTc > 60 ms

-          Ventricular Ectopy

5.      Formula Fredericia lebih direkomendasikan untuk menghitung interval QTc; namun formula lain masih bisa diterima (Bazett, Framingham, Hodges)11


Gambar 1. Pedoman PERKI untuk Pemantauan QTc pada pasien COVID -19

 

Masih terdapat knowledge gap yang besar terkait kejelasan manfaat dan risiko terapi hidroksiklorokuin dan azitromisin. Kejelasan mengenai apakah manfaat potensial melampaui kerugian yang ditimbulkan masih menjadi pertanyaan hingga uji klinis terkait terapi COVID-19 diselesaikan. Saat ini, terdapat 2 studi besar yang sedang berjalan, yakni, Outcomes Related to COVID-19 Treated with Hydroxychloroquine Among In-patients with Symptomatic Disease (ORCHID) trial dan the Randomized Evaluation of COVID-19 Therapy (RECOVERY) trial. Dunia membutuhkan lebih banyak penelitian ke depannya demi menemukan titik terang dalam penanganan COVID-19 yang lebih baik kedepannya.

Written by: Kevin Moses Hanky J T, MD

                The writer is a cardiology resident in Department of Cardiology and Vascular Medicine, Faculty of Medicine, Universitas Indonesia, Jakarta. He previously worked as Emergency Department Physician in RS Tk II Moh Ridwan Meuraksa Hospital, Jakarta Timur, also had experienced working in rural hospital in Maumere, Flores. He was also a research assistant in Vascular Medicine Division of Department of Cardiology and Vascular Medicine, FMUI – NCVCHK.

Edited by: Eka Adip Pradipta, MD

The editor is a cardiology resident in Department of Cardiology and Vascular medicine, Faculty of Medicine, Universitas Indonesia, Jakarta. He previously worked in several rural areas in Indonesia, including Bintan, Riau Islands, and Belu, East Nusa Tenggara and also a co-editor of the fourth edition of Kapita Selekta Kedokteran.

 Referensi:

1.       Yang X, Yu Y, Xu J, Shu H, Xia J, Liu H, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory Medicine. 2020 May;8(5):475-81. https://doi.org/10.1016/S2213-2600(20)30079-5

2.       Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. DOI:10.1093/cid/ciaa237

3.       Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro.Cell Discov. 2020; 616

4.       Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020; 30269-271

5.       Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020; 14: 72-73

6.       Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care. 2020; (published online March 10.) DOI:10.1016/j.jcrc.2020.03.005

7.       Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020; (published online March 20.) DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949

8.       Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Clinical and microbiological effect of a combination of hydroxychloroquine and azithromycin in 80 COVID-19 patients with at least a six-day follow up: an observational study. https://www.mediterranee-infection.com/wp-content/uploads/2020/03/COVID-IHU-2-1.pdf

9.       Mercuro  NJ , Yen  CF , Shim  DJ ,  et al.  Risk of QT interval prolongation associated with use of hydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized patients testing positive for coronavirus 2019 (COVID-19) infection.   JAMA Cardiol. Published online May 1, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.1834

10.   Bessière  F , Roccia  H , Delinière  A ,  et al.  Assessment of QT Intervals in a case series of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) infection treated with hydroxychloroquine alone or in combination with azithromycin in an intensive care unit.   JAMA Cardiol. Published online May 1, 2020. doi:10.1001/jamacardio.2020.1787

11.   PP PERKI. Pedoman Pemantauan QTc pada Pasien COVID-19. 2020

Risiko Aritmia dalam Penggunaan Hidroksiklorokuin dan Azitromisin pada Tatalaksana COVID-19